OGF-OGFr通路与肿瘤治疗研究进展(3)
3.4其他
3.4.1乳腺癌 有研究检测了三阴性乳腺癌(TNBC)MDA-MD-231、BT-20细胞及人乳腺癌SK-BR-3、MCF-7细胞中OGF-OGFr的表达及对OGF的反应。结果显示,OGFr是特异性受体,肽和受体在4种细胞株中均能检测到。OGF能抑制所有细胞株的生长,减少暴露于紫杉醇中细胞的死亡〔19〕。表明OGF-OGFr通路在乳腺癌中具有相应的功能,可作为潜在的生物治疗通路,为TNBC这一难治性疾病的治疗提供了新的思路。
3.4.2头颈部鳞癌 研究显示,接种了SCCHN SCC-1细胞后肉眼可见肿瘤的裸鼠,分别接受①OGF或LDN每周1,3,7次,②Imiquimod每周1,3次,同时检测肿瘤生长及DNA合成情况。OGF和LDN使肿瘤从可见到可测量的潜伏期延长了1.6倍。OGF和LDN、Imiquimod治疗能明显减小肿瘤的体积和重量并减少DNA合成〔20〕。OGF-OGFr通路的调节对SCCHN生长的影响代表一种新的非细胞毒性的高效的治疗方法。
3.4.3肝细胞癌 集成的蛋白质组学和转录组学研究显示,肝细胞癌中长链非编码RNA同源异型核基因(HOX)转录反义基因RNA(HOTAIR)对细胞增殖的作用至少部分是通过调节OGFr的表达〔21〕。经检测肝细胞癌SK-HEP-1、HepG2和Hep3B细胞株,存在着OGF-OGFr通路并发挥着功能。OGF在细胞增殖调节中发挥强大作用,特异性抗体中和OGF能够促进细胞增殖,用siRNA沉默OGFr,甚至在加入了外源性OGF的情况下也能促进细胞增殖。证实了OGFr对介导OGF活性的重要性。OGF-OGFr通路对细胞数量的作用与DNA合成相关,并不通过促进凋亡或坏死通路。没有发现OGF和OGFr在正常和肿瘤组织中表达存在差别〔22〕。研究对肝细胞癌生物治疗战略的制订有重要的参考意义,同时也表明,不同肿瘤组织中OGF-OGFr的表达是不同的。
3.5联合化疗 肿瘤细胞的休眠是化疗中的重要问题。由于它限制了只能以细胞分裂为靶点的抗肿瘤药的效率。战胜抗药性的潜在方式之一就是唤醒这些休眠的肿瘤细胞。研究显示,OGF-OGFr通路联合化疗对多种癌细胞,包括胰腺癌、乳腺癌均能起到叠加的生长抑制作用〔16,19〕。甲基纳曲酮(MNTX)能够通过阻断细胞生长抑制通路加强多西紫杉醇(DOC)的作用。编码OGF的PENK,其主要在弥漫性胃癌中表达,能抑制细胞生长。MNTX阻断OGF通路的作用使细胞从被捕获状态释放,并且增强了DOC的作用。与单独应用DOC比较,两者联合应用显著地延长生存期,减轻腹痛,并减轻DOC抗药性〔23〕。研究显示MNTX阻断OGF-OGFr通路能增强抗癌药DOC的作用,为减轻化疗药的毒性及增强疗效提供了新的启示。MNTX对更多药物的作用及其详细作用机制尚需进一步研究。
4 OGF-OGFr通路的调节
Imiquimod是低分子量的免疫反应调节剂。有研究观察了T细胞免疫缺陷的裸鼠和免疫功能正常的C57BL/6鼠,局部应用Imiquimod后皮肤基底细胞DNA合成的变化。Imiquimod对裸鼠和C57BL/6鼠的DNA合成都显示了相似的抑制功能。使用Imiquimod后,基底细胞中OGF和OGFr的表达都上调。在Imiquimod作用下,细胞DNA合成受到抑制,并且从第3天持续到第5天。DNA合成量的变化在第1,3,6天是相似的。naloxone能阻断Imiquimod的作用。Imiquimod联合OGF或LDN,比单独应用并不能产生增强的抑制作用。伤害性测试显示,Imiquimod既不是OGFr激动剂也不是拮抗剂,更不诱导凋亡或坏死〔24〕。结果提示Imiquimod对DNA合成的作用是依靠OGFr受体的介导,Imiquimod依靠OGF-OGFr通路调节细胞增殖。
用组织培养的除去了免疫体系的干扰及Toll样受体的胰腺癌、大肠癌、SCCHN细胞,均显示咪唑并喹啉(Imidazoquinolines)上调OGFr,随之刺激OGF-OGFr通路的相互作用。继而,通过调节细胞周期依赖性激酶抑制剂强力的激活调节细胞增殖抑制通路,导致细胞周期阻滞在G(1)-S期。中和OGF和(或)通过siRNA敲除OGFr能够除去Imidazoquinolines对细胞增殖的抑制作用〔25〕。利用此种药物能够加强OGF-OGFr通路的作用,有重要的实用意义,但其详细机制仍不清楚,需要进一步研究。至于其他的调节剂及其调节机制则需要进一步发现和研究。
5 OGF-OGFr通路的局限性
在癌症数据库中体细胞突变目录中存在OGFr 13错义突变。R444H和S378I,两个突变位点被确认,它们与调节OGFr转运到核内和改变其DNA合成的功能属性有关。R444H显示其核质比明显减少,而S378I却没有变化。两种突变的细胞都显示出对OGF和长效拮抗剂naltrexone(NTX)缺乏反应。仅有R444H显示了BrdU标记的抑制活性的缺失,还没有确认是何种突变或突变如何改变OGF的抑制活性〔26〕。显示OGFr的完整性对于用OGF进行生物治疗的充分反应是必须的。找出肿瘤中影响治疗反应的潜在的突变非常重要。
文章来源:《中国肿瘤生物治疗杂志》 网址: http://www.zgzlswzlzz.cn/qikandaodu/2020/1224/468.html
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