OGF-OGFr通路与肿瘤治疗研究进展(2)
OGF-OGFr通路失调,会造成人的一系列疾病,包括糖尿病、多发性硬化及肿瘤。应用拮抗剂干扰此通路,则能取得相应的治疗效果。naltrexone造成持续的受体阻断能加速1型糖尿病全层伤口愈合及其塑形期,对于治疗糖尿病并发症如角膜缺损、皮肤创伤已取得理想的效果〔7,8〕。LDN则可用来治疗自身免疫性疾病和癌症〔9〕。
naltrexone对细胞生长的作用同样存在于胰腺癌、大肠癌及SCCHN细胞。研究〔10〕证实,应用LDN、单独或联合应用代表性的化疗药〔紫杉醇(taxol)/紫杉醇(paclitaxel)/顺铂(cisplatin)〕都能影响体内外实验中的卵巢癌细胞增殖。每两天给药1次而不是连续给药,能明显减少DNA合成和细胞增殖。而且,LDN联合taxol或cisplatin可产生叠加的抗肿瘤作用。接种卵巢癌细胞的裸鼠,在LDN的作用下,造成短暂的OGFr阻断,能以非细胞毒方式通过减少DNA合成、血管形成,而不影响细胞生存;LDN联合cisplatin而不是taxol,通过减少DNA合成、血管形成对肿瘤形成产生额外的抑制作用,并不产生体重减轻等细胞毒性〔10〕。这项临床前的数据表明OGF-OGFr通路用于肿瘤的治疗是非细胞毒性的、高效的。LDN应用能起到与OGF同样的效果。
3 OGF-OGFr与肿瘤治疗
3.1卵巢癌 研究〔11〕显示,相对于卵巢表面上皮,OGF和OGFr的表达量在卵巢囊肿分别减少29%和34%(P<0.001),在卵巢癌中分别减少58%和48%(P<0.001)。而OGF和OGFr的表达水平在原发、转移和复发卵巢癌差异无显著性〔11〕。提示OGF、OGFr的表达水平在卵巢癌中显著减少,增强此通路的功能为卵巢癌的治疗提供了有益的生物学基础。
雌裸鼠皮下接种人卵巢癌SKOV-3细胞株,每天注射OGF(10 mg/kg)、低剂量的naltrexone(LDN,0.1 mg/kg)或等量的盐水,用药40 d后,结果显示,OGF和LDN能显著减少肿瘤负荷,包括肿瘤结节的数量和重量,其机制为抑制肿瘤细胞增殖和血管形成〔12〕。
有研究用siRNA敲除人卵巢癌SKOV-3细胞中的OGFr,OGFr蛋白表达比未转染组(WT)和转染空载体组(EV)减少73%,而肿瘤细胞量增加了33%~132%,倍增时间减少了29%~35%。施加OGF或naltrexone对于OGFr siRNA组细胞量没有变化。OGFr siRNA组DNA合成增加了136%~146%,而细胞生存状况没有变化。裸鼠体内注射OGFr沉默后的卵巢癌细胞,肿瘤中OGFr表达减少,肿瘤发生率增加,肿瘤形成潜伏期缩短,肿瘤体积增加。用OGF治疗的WT和EV组,而不是OGFr siRNA组,肿瘤形成减少,肿瘤体积和重量亦减少〔13,14〕。
研究〔10〕显示,OGF-OGFr通路发挥作用是剂量依赖的、受体介导的、可逆的、蛋白和RNA依赖的,而与凋亡和坏死途径无关。可以通过施加外源性OGF、基因修饰过表达OGFr、使用LDN治疗卵巢癌。此通路可以作为卵巢癌治疗一个的靶点,可先采取预防性的用药,嗣后施行肿瘤细胞减灭术,再与标准化疗结合,可能产生叠加的效果。总之,临床前数据支持利用OGF-OGFr通路从实验室到床旁的应用,为治疗这种难治性疾病提供了有力的依据。
3.2胰腺癌 研究〔15〕显示,胰腺癌MIA PaCa-2细胞转染OGFr cDNA后,OGFr量比转染空载体组多3倍,比未转染组多4.3倍。OGFr cDNA转染组OGFr表达比对照组增加30%,肿瘤发生率减少50%,肿瘤体积减少70%,DNA合成减少24%;同时施加外源性OGF比单独转染OGFr cDNA组肿瘤体积减少55%〔15〕。此结果支持OGF-OGFr调节胰腺细胞增殖,抑制肿瘤形成。为治疗胰腺癌提供了分子生物学及药理学的基础。
使用外源性OGF或上调OGFr的表达,通过调节OGF-OGFr通路介导胰腺癌的病程,能抑制体内、外实验中胰腺癌细胞的生长。单独或与经典的化疗药联用,如吉西他滨(gemcitabine)和5-氟尿嘧啶(fluorouracil)导致DNA合成及生长抑制作用增强。OGFr的分子变换证实此受体对于OGF的生长抑制活性是特异的。用OGF浸膏对进展期的不能手术的胰腺癌患者进行治疗的临床前Ⅰ、Ⅱ期实验中已得到证实〔16〕。研究提示OGF用于治疗进展期胰腺癌是安全的、无细胞毒性的、高效的。
3.3甲状腺癌 免疫组化检测显示,OGF和OGFr在非髓样甲状腺癌组织及正常滤泡的胞质、胞核均可检测到〔17〕。有研究检测了人甲状腺癌未分化(ATC)细胞株(KAT-18)、乳头状癌(PTC)细胞株(KTC-1)和滤泡癌(FTC)细胞株(WRO82-1)细胞株中OGF和OGFr的存在和定位,结果显示,OGF和OGFr在3种细胞中均存在,10-6mol/L的OGF能抑制细胞生长,细胞量减少了30%;而应用naltrexone后细胞量比对照组增加了35%。用OGF抗体中和OGF,siRNA敲除OGFr均使OGF的生长抑制作用消失〔18〕。提示OGF-OGFr在甲状腺组织及肿瘤中也发挥着细胞增殖的负调控作用,对此系统进行调节可能有助于甲状腺非髓样甲状腺癌的治疗。
文章来源:《中国肿瘤生物治疗杂志》 网址: http://www.zgzlswzlzz.cn/qikandaodu/2020/1224/468.html
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