食管癌抗肿瘤免疫药物治疗值得期待——访天津(5)
探索食管癌免疫治疗新途径
食管癌是一种常见的恶性肿瘤,其发病率与致死率均较高。近年来,针对食管鳞癌的治疗进展较为缓慢,手术、放疗、化疗仍是主要治疗方式,但预后仍不理想,5年生存率仅20%左右,新的治疗方式的探索成为改善其预后的关键。
巴一教授说,虽然PD-1/PDL1抑制剂在食管癌中的临床疗效备受期待,但目前关于食管鳞癌中PD-L1蛋白表达的研究较少,而且关于PD-L1蛋白在食管鳞癌中的临床价值仍不明确。
采访中巴一教授还介绍说,天津医科大学附属肿瘤医院消化肿瘤内科是国内较早成立的肿瘤病种专业化科室,专注于消化系统肿瘤的临床治疗与研究。科室专长为食道癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、肝脏及胆道系统肿瘤、胃肠间质瘤、神经内分泌肿瘤,难治性消化系统肿瘤的诊断与药物治疗、综合治疗及个体化治疗,其治疗水平居于国内领先地位,是国内知名的消化道肿瘤专业团队。
巴一教授还介绍了该院消化肿瘤内科近年来有关食管癌免疫治疗的相关研究情况。他们对200多例食管鳞癌患者肿瘤组织内的PD-L1蛋白表达及CD8+T细胞、PD-1+T细胞浸润程度进行了测定,发现在食管鳞癌中有一定比例的患者既存在PD-L1蛋白表达阳性,又存在大量淋巴细胞浸润。在PD-L1蛋白与其他临床病理参数之间的关系分析中,他们发现PDL1蛋白表达情况与CD8+T细胞、PD-1+T细胞浸润程度相关,而与性别、TNM分期、肿瘤分化程度、肿瘤位置等临床参数无显著相关性。在生存分析中,PD-L1蛋白表达情况为食管鳞癌患者的独立预后因子,其高表达往往预示着预后较差。结合目前关于PD-1/PD-L1抑制剂疗效预测指标的研究,推测PD-1/PD-L1抑制剂联合同步放化疗可能成为食管鳞癌的一种新的治疗方式,同时因为放化疗后患者PD-L1阳性率明显升高。对于既往接受过放化疗的患者,不能单独依靠初始治疗前所取组织中的PD-L1蛋白表达情况作为治疗依据,此时应建议其再次活检,以指导进一步的治疗及判断预后。
巴一教授认为,免疫治疗的效果预测给现今的肿瘤评价手段提出了新的挑战,从理论上而言,PD-1/PD-L1抑制剂起效需要两个条件:一是肿瘤的异常基因需要引起免疫系统激活,活化大量效应性T细胞;二是这些效应性T细胞由于受到PD-1/PD-L1通路的抑制而不能杀伤肿瘤细胞。因此可见,除了PD-L1的表达,肿瘤浸润淋巴细胞也同样重要。CD8+T细胞属细胞毒性T细胞,在肿瘤免疫过程中起着直接杀伤肿瘤细胞的作用,CD4+辅助T细胞 (Th细胞)则负责分泌多种细胞因子调节免疫反应,Th1淋巴细胞可活化细胞毒性T细胞,而Th2淋巴细胞则负责激活体液免疫,调节性T细胞则通过细胞间的直接作用或释放TGF-β或FoxP3等细胞因子来抑制免疫反应。目前亦有研究表明PD-1/PD-L1抑制剂的疗效与这些免疫因子相关。
此外,放疗与化疗目前仍是食管鳞癌的重要治疗手段。相关研究表明,放化疗不仅对肿瘤细胞有直接杀伤作用,而且对肿瘤组织中的PD-L1蛋白的表达及肿瘤浸润淋巴细胞的浸润也会产生一定影响。在一项动物实验中,放疗可导致远处未接受放疗肿瘤组织的退缩,进一步分析发现未接受放疗的肿瘤组织中产生了包括CD8+T细胞在内的大量淋巴细胞的浸润;而Nature上刊登的一项动物实验显示,放疗可引起肿瘤组织中PD-L1蛋白及CD8+T细胞表达的明显上调,而此时联合PD-1/PD-L1抑制剂的治疗也能取得更佳的疗效。目前亦有少量研究在人肿瘤组织中证实,放化疗会对免疫因子或免疫细胞的表达产生影响。PD-1主要表达在肿瘤浸润淋巴细胞、B细胞、自然杀伤细胞以及树突状细胞表面,而PD-L1则广泛表达于上皮细胞、造血细胞及肿瘤细胞,两者相结合可诱导已活化的杀伤性T细胞凋亡、降解,从而达到保护肿瘤免受免疫系统的杀伤,因此肿瘤浸润淋巴细胞在免疫反应过程中也极其重要。KEYNOTE-028则是一项针对pembrolizumab的Ⅰb期临床试验,此实验从90例标准治疗失败后食管癌患者中筛选出PD-L1+患者37例,最后有23例患者接受了pembrolizumab治疗(10 mg/m2,每两周 1 次,持续 2 年或疾病进展),这其中16例为鳞癌、4例为腺癌、1例为黏液腺癌。最终结果显示,在7.1个月的中位随访时间中,客观缓解率(ORR)可达 30%(23例患者中 PR7例,无CR);其中17例食管鳞癌患者中,5例患者最佳疗效达到PR;5例腺癌患者中,2例达到PR。不良反应方面,大约有66%的患者在治疗过程中发生不良反应,只有约14%的患者发生3~4级不良反应,包括肺炎、乏力、呕吐、腹泻、甲状腺功能减退、转氨酶与碱性磷酸酶升高等,试验过程中未见治疗相关死亡的发生。总体来说,可以看到PD-1/PD-L1抑制剂在食管癌的二线治疗中疗效较为显著(二线含紫杉类及伊立替康等化疗的ORR维持在15%左右),其不良反应的发生均在可接受范围内。
文章来源:《中国肿瘤生物治疗杂志》 网址: http://www.zgzlswzlzz.cn/qikandaodu/2020/1015/365.html
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