食管癌抗肿瘤免疫药物治疗值得期待——访天津(4)
在免疫逃逸阶段中,变异的肿瘤细胞或不被适应性免疫系统侦查,或对免疫效应机制不敏感,或在肿瘤微环境中诱导出抑制免疫力(如Treg细胞)的状态。除此以外,具备免疫逃逸功能的这些肿瘤细胞还可以诱导产生生长因子(如VEGF、TGF-β 等),此后,肿瘤细胞迅速增殖并最终为临床所诊断。在免疫逃逸阶段,肿瘤细胞可以通过分泌细胞因子或聚集抑制性免疫细胞形成肿瘤细胞生长的微环境,干扰和阻止机体免疫系统对肿瘤细胞增殖的监控。在这些抑制性细胞或因子中,尤其是以PD-1/PD-L1(PD-L2)通路最为引人注目。PD-1/PD-L1通路是在肿瘤微环境中通过诱导已活化的T细胞凋亡来达到免疫耐受效果。
巴一教授解释说,PD-1主要表达在肿瘤浸润淋巴细胞、B细胞、自然杀伤细胞以及树突状细胞表面,而PD-L1则广泛表达于上皮细胞、造血细胞及肿瘤细胞中,两者的结合可使已活化的T细胞转变为无反应型T细胞,体内试验发现肿瘤细胞的PD-L1高表达可促使识别肿瘤特异性抗原的T细胞大量凋亡,这与另一免疫检查点CTLA-4作用机制不同。CTLA-4通过与第二共刺激因子CD28的拮抗作用来使T细胞的活化受到抑制,而PD-1/PD-L1通路则作用于已活化T细胞的杀伤阶段,这也成为两者联合治疗的理论基础。近年来,大量的临床前试验(动物试验或细胞学试验)均证实,通过截断PD-1/PD-L1通路可抑制消化道肿瘤的生长,这使医学界对PD-1/PD-L1抑制剂在消化道肿瘤治疗中的应用充满期待。
免疫抑制剂疗效引人注目
巴一教授说,近年来免疫治疗成为肿瘤治疗的最大进展之一。有研究表明,在实体瘤中,PD-L1蛋白的表达较正常组织明显升高。在肺癌组织中,有研究发现PD-L1蛋白的阳性表达率可达36%,且其高表达预示着较差的预后,而在消化道肿瘤中也发现了类似结果。既往多项研究分别应用免疫组化方法对胃癌患者中PD-L1蛋白的表达进行检测,发现PD-L1蛋白的阳性表达率为42.16%至65%,而在正常胃黏膜中PD-L1蛋白高表达极其罕见,且这些研究对PDL1蛋白与其他临床病理参数的分析显示,PD-L1蛋白高表达与较深的肿瘤浸润程度及较差的预后相关,在结直肠癌中也发现了类似的结果。结直肠癌中PD-L1蛋白表达的研究发现,其PD-L1的阳性率为44.76%至55.14%,而其与肿瘤浸润深度、肿瘤分期及预后也成负相关。
近年来,新一代的细胞免疫治疗和检查点免疫靶向单抗治疗不断取得进展。PD-1/PD-L1抑制剂在多种实体瘤中的疗效引人注目。Checkmate-063研究证实了PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌中二线治疗中的疗效显著,且被FDA批准用于临床;KEYNOTE-012研究也证实了PD-1/PD-L1抑制剂在PD-L1表达阳性的晚期胃癌患者中的显著疗效。Pembrolizumab(MK-3475)是人源化抗PD-1单克隆抗体,由于其在肺癌中疗效突出,美国FDA已批准其应用于非小细胞肺癌及黑色素瘤的治疗。
肿瘤免疫治疗也是本届CSMO大会热议的话题之一。南方医科大学肿瘤中心罗荣城教授在会议上介绍了肿瘤免疫治疗的新进展。在肿瘤的发生发展过程中,免疫检测点成为免疫逃逸的主要原因之一。目前研究最广泛的肿瘤免疫检测点是CTLA-4和PD-1,两种受体的激活都会引起免疫反应的下调和抑制。抗CTLA-4和PD-1/PD-L1单抗,通过抑制CTLA-1和PD-1信号转导,逆转CTLA-4和PD-1/PD-L1对效应T细胞的活性和增殖抑制,从而激活肿瘤患者体内的免疫效应细胞的抗肿瘤应答。2014年FDA 批准 Nivolumab(抗PD-1)可用于治疗对其他药物没有应答的、不可切除的或转移性黑色素瘤患者。2016年FDA又批准Atezolizumab(抗PD-1)用于NSCLC。 多个病例报道结果令人看到了免疫检测点抑制剂在抗肿瘤治疗领域的巨大潜力。2015年4月,《新英格兰医学杂志》发表了一位晚期恶性黑色素瘤患者使用CTLA-4联合PD-1治疗的奇迹。用药3周后,患者乳房下面严重溃烂的肿瘤就消失了,仅留下一个空洞。2015年8月,90岁的美国前总统卡特被诊断患有恶性黑色素瘤并发生了脑转移,治疗团队给他用了 “手术+放疗+免疫治疗(PD-1)”后,肿瘤奇迹般地消失了。研究表明,恶性黑色素瘤基因突变率很高,除了早期根治手术外,放疗、化疗的疗效都十分有限,但免疫治疗却非常有效。2016年的最新临床数据显示,PD-1单抗能使晚期恶性黑色素瘤患者的5年生存率从16.6%提高到34%。除了在恶性黑色素瘤治疗中取得肯定的疗效之外,免疫治疗对其他多种晚期肿瘤也相继取得了振奋人心的效果。
巴一教授说,目前虽然仍有许多肿瘤患者对免疫治疗没有反应或疗效不佳,但PD-1/PD-L1抑制剂为包括食管癌在内的整体肿瘤的治疗提供了一种新思路,越来越多的数据证实其在恶性肿瘤中疗效显著,具有较好的应用前景。
文章来源:《中国肿瘤生物治疗杂志》 网址: http://www.zgzlswzlzz.cn/qikandaodu/2020/1015/365.html
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