重组人血管内皮抑素在治疗头颈部恶性肿瘤中的(3)
3.3 血管正常化窗口增加放化疗效果
抗血管生成药物作为一种新的抗癌方法,可以提高传统治疗的抗癌效果。不同的抗血管生成药物可能有不同的血管正常化时间窗,抗血管治疗联合传统放化疗是否在血管正常化时间窗内是非常重要的。有学者通过小鼠动物体内试验,肿瘤进行CD31 免疫组化染色发现重组人血管内皮抑素诱导短暂的血管正常化时间窗为4~6 天,推断传统放化疗在血管正常化时间窗内效果较好[24],国内也有研究得到了和上述一致的窗口时间及疗效结果[25]。最近研究发现上皮间质转化在肿瘤的侵袭、转移以及耐辐射方面起着重要作用,然而重组人血管内皮抑素与放化疗联合可以调节肿瘤内环境,抑制AKT 信号通路的激活,以及下调上皮间质转化[26]。一项研究表明抗血管生成药物重组人血管内皮抑素并不能直接使肿瘤细胞凋亡,其作用的靶点是内皮细胞而不是肿瘤细胞[27],联合使用疗效增加主要因为重组人血管内皮抑素的增敏作用。
4 重组人血管内皮抑素在头颈部恶性肿瘤中的应用
一项多中心Ⅱ期临床试验表明,重组人血管内皮抑素联合紫杉醇、顺铂化疗方案与单纯化疗相比提高了头颈部恶性肿瘤患者无进展生存期和总有效率[29],这为晚期头颈部恶性肿瘤治疗提供了新的治疗方法。Kang 等[30]报道了调强放疗(intensity modulated radiation therapy,IMRT)联合重组人血管内皮抑素治疗局部晚期鼻咽癌疗效与强调放疗联合同步化疗作比较。此研究共纳入23 例III-IVa 期鼻咽癌患者,随机分为实验组(IMRT+重组人血管内皮抑素)和对照组(IMRT+顺铂化疗),结果表明两种治疗方案2 年内的总生存率(overall survival,OS),无局部复发生成率,无远处转移生存率,无进展生存率相似。另外,重组人血管内皮抑素联合强调放疗组与强调放疗联合化疗组相比,明显降低了白细胞减少、恶心、呕吐、体重减轻和口腔黏膜炎的发生率。这项试验表明重组人血管内皮抑素与化疗疗效相当,且不良反应轻微,可以替代化疗针对一些难以耐受化疗反应的晚期头颈部恶性肿瘤患者。在头颈部恶性肿瘤中以鳞状细胞癌最为多见,有研究表明口腔鳞状细胞癌患者与正常患者比较,血清中血管内皮抑素水平下降,且淋巴结转移患者血清内皮抑素水平明显低于无淋巴结转移患者,这说明了血管内皮抑素可能和口腔鳞癌局部淋巴结转移有关联[31],这使内皮抑素治疗控制头颈部恶性肿瘤淋巴结转移成为可能。在动物实验中,Alahuhta 等[32]发现内皮抑素可以降低舌癌的侵袭深度及面积,重组人血管内皮抑素在一定条件下可以抑制肿瘤的转移和侵袭,减轻肿瘤的恶性程度,增加肿瘤的局部控制。
颈部淋巴结较多,且淋巴回流较为复杂,控制局部病变淋巴结以及控制淋巴转移对头颈部恶性肿瘤的治疗格外重要。临床中有学者将53 例鼻咽癌患者接受重组人血管内皮抑素联合诱导化疗随后同步放化疗作为实验组,48 例患者单纯接受诱导化疗+同步放化疗作为对照组,实验表明重组人血管内皮抑素联合放化疗在颈部阳性淋巴结完全缓解率上明显优于单独放化疗[33]。难治性鼻咽癌对放化疗不敏感且易复发,然而重组人血管内皮抑素尝试治疗难治性鼻炎癌的成功,为难治性鼻咽癌患者带来了福音[17]。
头颈部恶性肿瘤位置比较特殊,周围毗邻关系复杂,手术并发症相对较多,这让非手术药物治疗显得格外重要。重组人血管内皮抑素作为一种抗肿瘤药物,与放化疗联合应用可以抑制肿瘤的生长、转移和侵袭,保存器官功能。其作用靶点主要是肿瘤血管内皮细胞[34],内皮细胞基因稳定、同质、突变率低,很少产生耐药性。
5 总 结
重组人血管内皮抑素作为一种广谱血管选择性靶向药物,能够对65 种不同类型的肿瘤起到抑制作用[35]。在肺癌、肝癌、乳腺癌、直肠癌的治疗中表现出了不可忽视的作用,特别是联合化疗优势明显[36-39]。由于头颈部恶性肿瘤位置特殊、解剖结构复杂,肿瘤组织血液供应丰富,使其在头颈部应用具有一定的优势,其联合化疗、放疗产生的增敏效果为肿瘤的治疗开辟了一条新的途径。
临床应用中大多是通过注射内皮抑素蛋白到达肿瘤细胞内,但是存在药物保存不便,体内有效药物浓度相对不足等问题,重组人血管内皮抑素载体的发掘和植入方法研究值得进一步研究[13]。血管正常化部分解释了重组人血管内皮抑素联合放化疗增敏作用,但抗血管生成药物促进血管正常化的时间难以被掌握,时间窗相较狭窄,如何科学的通过时间序列用药产生较好的抗肿瘤效果成了进一步研究的重点。
文章来源:《中国肿瘤生物治疗杂志》 网址: http://www.zgzlswzlzz.cn/qikandaodu/2020/1224/467.html