重组人血管内皮抑素在治疗头颈部恶性肿瘤中的(2)
2 血管内皮抑素提高化疗疗效
实体肿瘤生长依赖血管生成,但肿瘤直径在2 mm 以内不需要血供即能生长,随着肿瘤体积的不断增大,肿瘤内部细胞出现缺氧状态,肿瘤细胞会在乏氧的环境下产生一系列的促血管生成因子,持续的促血管生成因子的产生导致促血管生成与抗血管生之间出现不平衡,随之出现一些结构和功能上异常的血管,主要表现为膨胀、扭曲、高渗透性[13],这些血管系统较为混乱,肿瘤内部的新生血管量及血流灌注较差,肿瘤中央区出现缺氧区,血管密度相对减小。大多数化疗药物是通过血流到达肿瘤细胞,但由于肿瘤组织内部血管杂乱无章加上中心低血管密度区,化疗药物很难完全进入肿瘤内部。另外肿瘤内血管内皮细胞比较幼稚,细胞间常存有裂隙,且缺乏基底膜,这些结构缺陷使得新生血管通透性增加,增加了肿瘤的转移特性。
Jin 等[14]进行了一项Ⅱ期临床实验,28 例转移性鼻咽癌患者通过重组人血管内皮抑素联合吉西他滨+顺铂化疗方案,无进展生存期达到19.4 个月,客观有效率达85.7%,1 年无进展生存率和总生存率分别是69.8%、90.2%,最常见的3、4 级不良反应是中性粒细胞减少(46.4%)和血小板减少(14.3%)。之后Jin 等[15]又通过招募额外的44 例患者更新了他的临床试验研究,最终报道,72 例患者通过重组人血管内皮抑素联合吉西他滨+顺铂化疗方案治疗后有效率达77.8%,无进展生存时间和总生存时间分别为12 个月和19.5 个月。不良反应主要表现为白细胞和中性粒细胞减少,耐受性较好。临床试验证实重组人血管内皮抑素联合化疗对治疗鼻咽癌方法可行且不良反应较少。
Chen 等[16]进行了重组人血管内皮抑素联合一线化疗药物治疗乳腺癌的一项多中心临床试验,共最终纳入符合标准的患者803 例,随机分为联合组与单纯化疗组,发现重组人血管内皮抑素联合化疗治疗乳腺癌的有效率明显高于单纯化疗组,且通过动态对比增强MRI 观察发联合组对肿瘤血管明显抑制。提示重组人血管内皮抑素联合化疗明显抑制血管生成,不仅可以与化疗联合作为一种新的联合治疗模式而且疗效明显优于单纯化疗。其他的多中心临床试验包括肺癌、恶性胸腔积液的治疗中也表示联合重组人血管内皮抑素可以增强化疗疗效[17-18]。Chen 等[19]比较了 5 种治疗方案治疗颈部淋巴结转移癌,尼妥珠单抗联合多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶化疗组淋巴结大小平均减少(70.8 ± 20.9)%,仅仅提高单纯TPF 化疗方案15%的疗效。而重组人血管内皮抑素联合顺铂+5氟尿嘧啶化疗组淋巴结大小平均减少(87.9 )%,提高单纯顺铂+5 氟尿嘧啶化疗方案56%的疗效。重组人血管内皮抑素药物对化疗增敏效果较明显,且与各种化疗方案联合都产生了较好的治疗效果。
3 重组人血管内皮抑素对放化疗的增敏作用
3.1 抑制低氧诱导因子1(hypoxia inducible factor 1,HIF1)、VEGF 表达,改善肿瘤区域缺氧状态
肿瘤细胞通过放射治疗后容易处于低氧状态,而低氧状态导致HIF-1 表达增高,进一步诱导各种促血管生成刺激因子表达,加快肿瘤内部新生血管的形成,并对血管内皮细胞产生一定的保护作用,使肿瘤对放射治疗疗产生一定的抵抗[20]。
在体外试验中发现内皮抑素联合放化疗减少肿瘤细胞中VEGF 表达量及VEGF 信号通路相关蛋白表达[21]。体内动物实验结果表明,重组人血管内皮抑素联合放化疗肿瘤抑制率明显高于单纯内皮抑素组和放化疗组(77.67%vs.12.31% and 38.59%,P<0.05),重组人血管内皮抑素可以明显降低放化疗后致使的 CD31、VEGF、HIF-1、MVD 的增加[20]。
乳酸水平与放化疗效果有关,也是肿瘤新陈代谢改变的标志,高乳酸水平提示肿瘤不良预后,Zheng 等[22]在小鼠体内实验中发现内皮抑素+放化疗组乳酸水平明显降低,该实验还发现肿瘤缺氧细胞分数在联合组中明显降低,以上说明血管内皮抑素参与调节代谢和肿瘤缺氧微环境,这可能是血管内皮抑素联合放化疗抗肿瘤作用增强的原因。
3.2 调控细胞周期,使更多的肿瘤细胞处于放射敏感期
G2/M 期的肿瘤细胞对放射治疗较为敏感,调控细胞周期可能是内皮抑素增加放化疗敏感性的一种途径。Zhang 等[23]进行细胞水平试验发现重组人血管内皮抑素联合放化疗产生一定的增敏效果,肿瘤的生长抑制率和凋亡率联合组显著增高,细胞周期的测定发现重组人血管内皮抑素可以抑制肿瘤细胞周期进程,使G/M 和S 期的肿瘤细胞聚集。
文章来源:《中国肿瘤生物治疗杂志》 网址: http://www.zgzlswzlzz.cn/qikandaodu/2020/1224/467.html