治疗性肿瘤疫苗的研究进展(5)
此类疫苗的特点是安全、特异性高。存在的问题是只能用于相同人类白细胞抗原(HLA)位点的患者,人工合成的抗原多肽,是一种直链结构,缺乏天然蛋白的三维构型;蛋白疫苗在体内将迅速降解,维持时间较短;合成肽分子小,免疫原性差。
随着表面展示技术的发展,将肿瘤抗原多肽展示在噬菌体[15]或真核细胞[16](如酵母细胞)表面,可制备多价抗原肽疫苗,充分模拟体内抗原表位的折叠及空间构型,针对不同的肿瘤类型或多个肿瘤抗原进行免疫,扩大了疫苗的抗瘤谱,成为一种新的思路。
2.3 抗独特型抗体疫苗根据免疫网络学说,抗独特型抗体Ab2可视为抗原的内影像,可模拟抗原决定簇的结构,制备成为肿瘤特异性主动免疫疫苗,取代抗原诱发抗肿瘤免疫反应[17]。
抗独特型抗体制备简单,免疫原性强,不需先分离鉴别肿瘤相关抗原,只需以所需抗原的单抗为免疫原制备抗体,尤其适合于难以获得抗原成分的肿瘤抗原,此项研究已经引起广泛的关注。
近年来以基因工程方法制备人源化抗体如嵌合抗体,CDR移植抗体,构建单链Fv片段等,解决了单抗用于肿瘤治疗所存在的某些问题。但目前抗独特型肿瘤疫苗以鼠源性为主,需要进行人源化改造,同时模拟多个抗原决定簇以及扩大其抗瘤谱的工作仍很艰巨。
2.4 DNA疫苗DNA疫苗是指直接把带有目的抗原基因的重组质粒转染或注射到动物细胞中,使之在细胞内持续表达出天然的抗原物质,这些目的蛋白质经正确的糖基化修饰等加工处理后,与MHC抗原形成复合物并被递呈到细胞表面,诱导特异性CTL及体液免疫应答[18]。
肿瘤DNA疫苗是在其他几种肿瘤疫苗与核酸技术基础上发展起来的,找到明确的肿瘤抗原并确定编码该抗原的DNA序列是疫苗研制的关键,许多肿瘤DNA疫苗所用的基因就是重组亚单位蛋白疫苗的编码序列,但DNA疫苗更具灵活性,因为它可以组合多种基因以及共刺激分子做疫苗,这样可以提高免疫效果,从而使DNA疫苗成为肿瘤防治的一条重要途径。目前已成功研制出用于乳腺癌、卵巢癌等的DNA疫苗。一项最新研究中,14例乳腺癌患者接受了乳腺珠蛋白-A(MAM-A)DNA疫苗治疗,初步研究显示,MAM-A DNA疫苗可诱导CD8+T细胞反应,延长转移性乳腺癌患者PFS[19]。
DNA疫苗的问题是:①长期表达低水平的外源抗原,有引起免疫耐受性的可能。②质粒DNA免疫有可能诱导产生针对质粒自身的抗体,从而降低免疫效果。③基因整合问题是基因疫苗安全使用所存在的最大问题。
2.5 基于APC的肿瘤疫苗抗原递呈细胞(APC)将肿瘤抗原处理成特定肽段,定向递呈给免疫细胞,因此在肿瘤的免疫应答中发挥着重要的作用。利用APC递呈肿瘤抗原,主要有两种手段,一是用APC负载肿瘤抗原信号,如肿瘤抗原多肽或肿瘤基因片段,使APC具有特异性抗肿瘤作用;二是利用融合细胞技术,将APC与肿瘤细胞融合,使融合细胞具有双亲细胞的特性,既表达肿瘤抗原,具有肿瘤源性,又表达大量的免疫相关分子及共刺激信号,具有强大的抗原递呈功能。细胞融合后,肿瘤细胞丧失了致瘤性,通过加工处理肿瘤抗原而增强免疫细胞识别肿瘤细胞的能力,并分泌大量的细胞因子,激活其他免疫分子,诱导非特异性肿瘤免疫[20]。
B细胞和树突状细胞(DC)是最常采用的抗原递呈细胞,进行细胞因子基因修饰后,可进一步增强其抗原递呈作用[21-22]。其中,DC表达大量的MHC和B7分子,是目前已知的抗原递呈能力最强的APC,通过摄取、加工、提呈抗原,从而刺激初始型T细胞增殖与活化,使细胞免疫激活,尤其是细胞毒性T淋巴细胞(CTL)介导的反应,在机体抗肿瘤中发挥着非常重要的作用[23-24]。DC疫苗无论在动物试验还是在临床应用中均显示出良好前景,通过大量体外活化培养负载肿瘤抗原的DC细胞,再回输给患者,可诱导机体产生强烈的抗肿瘤免疫反应[25],2010年,美国FDA批准第一个DC疫苗“Provenge”用于晚期前列腺癌的治疗[26-27]。由于“Provenge”的Ⅲ期临床试验不仅延长了患者的生存期,还没发现显著的副反应,DC疫苗便成为肿瘤研究领域的热点[28]。DC疫苗可以引起肿瘤特异性免疫反应,延长无进展生存期,无明显毒副反应,在多种肿瘤中,如胶质瘤、结直肠癌、黑色素瘤肝癌等都证实了这个结果[29-31]。日前,美国杜克大学医学中心的一项研究更是鼓舞人心[32]。他们在给脑胶质瘤患者进行DC疫苗注射前进行破伤风/白喉毒素(Td)预处理,发现进行Td预处理可以促进DC细胞迁移,显著延长中位总生存期(OS),3例患者已达到36.6 m,而未行Td预处理患者mOS仅为18.5 m。
文章来源:《中国肿瘤生物治疗杂志》 网址: http://www.zgzlswzlzz.cn/qikandaodu/2020/1016/378.html
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