【985名校名医汇】:肿瘤患者难治难愈?新型利器(3)
CAR-T细胞回输病人体内后需要病情监测15天到4周。头15天需要住院严密监测不良反应。出院后4周内不能离医院太远,以方便到医院及时处理不良反应。
针对CAR-T疗法的不良反应的方案,包括治疗细胞因子释放综合征的有效药物:降低血液中IL-6水平的抗IL-6受体抗体-托珠单抗,同时激素的使用可以很好地控制其不良反应
通过提高临床预见性,识别不良反应的高危因素,可以降低不良反应发生的概率。例如:通过在CAR-T细胞回输病人体内前在预化疗中加入降低肿瘤负荷的化疗方案,以降低病人体内肿瘤负荷,达到减轻治疗不良反应。
问题八:李老师,请问CART治疗有什么其他常见的不良反应吗?
答:可分为3类:(1)细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS),(2)神经毒性,(3)靶向和非靶向杀伤健康细胞。如果处理不及时可能会危及生命。所以输注CAR-T细胞后必须严密监测。
神经毒性,神经毒性是CART细胞治疗的第二大并发症,可致命。对于两种FDA批准的CD19 CART细胞产品,72%-87%的患者具有神经毒性,3级或以上神经毒性的患者占18%-31%。临床症状广泛,包括头痛、意识障碍、语言障碍、癫痫发作和脑水肿。神经毒性与CRS有关,IFNγ和IL-6等细胞因子不仅在血液中升高,而且在脑脊液(CSF)中也升高。血脑屏障通透性增加和CART细胞产生局部细胞因子被认为是CSF细胞因子水平升高的原因。神经病理学检查显示CNS内CART细胞浸润血管周围,巨噬细胞浸润,以及广泛的白质和神经元损伤。Tocilizumab单抗对神经毒性的治疗效果有限,这可能是由于抗体难于进入中枢神经系统。因此,目前用大剂量糖皮质激素治疗神经毒性。在人源化神经毒性模型中,单核细胞是IL-1和IL-6的主要来源,分子量为17 kDa的IL-1受体拮抗剂Anakina被证明可抑制CRS和神经毒性。有趣的是,对于不以CD19抗原为靶点的CAR-T细胞,神经毒性的发生率似乎较低。最近的一项研究表明,神经毒性不仅可能通过细胞因子介导,而且还可能是因为CD19 CART细胞靶向CNS中的CD19阳性细胞的原因。CD19一直被认为只有B细胞表达,但对人脑scRNA-seq数据的分析显示CD19在血管周围细胞中对血脑屏障的完整性至关重要。CD19 CAR-T细胞靶向内皮细胞可导致内皮细胞活化、血脑屏障通透性增加和髓细胞募集。
CAR-T的靶向和非靶向毒性,CART细胞对健康细胞有两种靶向活性:(1) 工程化CD19 CART细胞不仅能清除恶性B细胞,还能清除正常B细胞。同样地,BCMA-CAR-T细胞通过产生高水平抗体来消除恶性和健康的浆细胞,而这些浆细胞具有抗感染的功能。临床上可以通过注射来自健康捐赠者的多克隆IgG来应对B细胞或浆细胞的丢失。T细胞介导的健康细胞的消除是CART细胞治疗的主要弊端。这一问题在针对实体瘤的CAR-T细胞治疗中尤其突出,因为许多实体瘤起源于必要的细胞类型,如上皮细胞。(2) 尽管靶抗原可能在有限的细胞上表达,但CAR T细胞也可以靶向低水平表达该抗原的其他健康细胞,例如表达CD19的脑血管周围细胞。例如,靶向Her-2/neu的特异性CAR T细胞在治疗结肠癌患者时发生致命性肺水肿。进一步的研究显示,Her-2/neu在肺上皮细胞中呈低水平表达。这个例子说明,CART比治疗性抗体更不安全,因为CAR信号诱导的T细胞是高度激活的。
问题九:随着医疗技术的不断提高,相信将来会出现更多新型治疗手段,赵主任,我们该如何正确看待这种昂贵的治疗方式呢?
答:恶性肿瘤的治疗虽然在近些年取得了突飞猛进的治疗效果,但是依旧有大批的肿瘤病人治疗效果欠佳。对于这些对目前的治疗手段完全无能为力患者来说,新的药物,新的治疗方法都有可能给病人争得一线生机。参加临床试验就是给病人自己争取一个活下去的机会,就像第一个参加CAR-T临床试验的小女孩Emily一样,通过参加临床试验达到了治愈疾病的目的。但是就像我们常说的,“第一片药价值十亿,第二片药价值一元”。药企在新药研发中投入巨大,从研发到上市的成功率不足10%。这就决定了新药最初上市时候是及其昂贵的。但是随着科学技术的发展,多家药企的竞争,再昂贵的治疗从奢侈品到日用品都是可能的,目前在中国的PD1单抗的免疫治疗已经证实了这一点。在这里我要再提一下我们CAR-T的临床试验,目前这些昂贵的治疗手段,在上市前都要做中国人的临床试验。积极参与这样的临床试验,病人从检查到药品及治疗都由申办方提供,患者及家属的花费极低,为普通的患者提供了使用新药新疗法的良好机会。同时大家要知道,新药可能带来潜在的治愈机会,但也存在治疗相关的风险。每个医疗机构有责任让每位患者充分、客观地了解这些信息。CAR-T疗法并非适合每个肿瘤患者,医患双方都应慎重选择,挑出可能的受益人群,避免高风险人群。贵的不代表最好的,合适的才是最好的。
文章来源:《中国肿瘤生物治疗杂志》 网址: http://www.zgzlswzlzz.cn/zonghexinwen/2021/1013/696.html