“雾里看花”的中国生物治疗产业(2)
首先,生物治疗与所有药物一样,必须遵循“安全、有效、可控”的原则,按照药品 GLP、GCP 以及 GMP 管理模式在 SFDA 进行申报注册,任何试图将其划归于“第三类治疗技术”等 SFDA 监管外的企图都是一种推诿和妥协的做法,会对我国这一产业造成难以修复的损害。然而,在这个前提下又必须充分考虑和理解生物治疗产品制造和使用与传统药物,甚至与蛋白质药物的本质区别。如前所述,生物治疗制剂进入体内是活的,需要借助机体的细胞和系统进一步发挥效用,与传统药物相比,这些制剂进入机体后的生物过程非常复杂,可以说人们对此还所知甚少。如果再将患者自身的机体背景考虑进去,情况就更为复杂。传统药物的临床评价期间,其剂量、使用周期都是不能变更的,所以是“直线型”的。这一点在生物治疗技术的临床评价中很难做到,例如,进行肿瘤患者 NK 细胞回输治疗,由于患者之前的治疗状态不同(是否进行过放化疗或使用过白介素 2 等生物调变剂,使用的时间、剂量等),所抽取的等量血液中分离制备的细胞基数相差可以非常大,体外扩增到预期数量的周期跨度变化也非常大。因此,其临床评价或使用的剂量(疗程)只能以细胞回输的总量(如109 个细胞)来校订。因此,在法规的制定上要将生物治疗,特别是取材于患者的体细胞治疗技术的评价方式与传统药物的临床评价区别开,前者除了遵循随机、多中心评价原则外,应该是一种“螺旋向前的,可调整的方案性评价体系”。此外,由于种系屏障的限制,生物治疗动物评价的结果主要是为验证该新治疗技术的原理提供依据,无法为临床应用提供比较准确的参数。加之伦理等诸多问题,目前生物治疗临床评价入组的患者原则上必须是现有放化疗治疗无效的患者。这样一个受试患者群体经常难以最大限度地显示受试生物治疗技术的治疗效果和优势。这一点在肿瘤生物治疗中最为突出:从免疫学的角度看,目前大多数的免疫治疗技术应该用于早期肿瘤的干预和随后的防止复发上,对于晚期肿瘤患者,由于大多数患者体内支撑生物治疗的免疫系统已十分不完善,甚至崩溃,希望免疫制剂能在这种状况下发挥很好的疗效的确勉为其难。这也是限制该类技术发展的另外一个技术与法规混合的难题。
其次,既然将生物治疗纳入药品管理范畴,其生产制备环节也必须遵循 GMP 规范。但是与其他可批量生产的药物,包括一些基因治疗药物所不同的是,很多生物治疗技术直接取材于患者,然后经过实验室处理、修饰、扩增、检定后再回输给患者。每一个患者每一批次的细胞制剂就相当于一个批号的药品,所以其制造、检定的过程只能由生产单位控制,主管机构进行远程的批次检定或抽检都是不现实的。而且由于技术上的限制,生产单位自己对每一批制品开展在线的全检也几乎是不可能的。此外,由于该类制品是“活”的,必须在有限的时间内用于患者,所以生产制备的场所也受到限制。因此,目前正在使用的大部分体细胞治疗制品是由医院自产自用的,这虽然提供了使用上的便利和效率,但绝对不是一个产业化的模式。因此,要推进生物治疗产业化,就必须尽快制定科学可行的取材于患者的生物治疗制品的生产检定的规范,并且探讨其运行的模式。
生物治疗产业化还面临着被很多人忽视了的另一大障碍或挑战。这一挑战体现在临床医师对生物治疗技术应用适应证和应用方案的正确把握上。如上所述,与其他药物,包括抗体、细胞因子等蛋白质药物最大不同的是,生物治疗的制剂(基因、细胞)都是“活”的,它们要通过体内的细胞直接或相互作用后才能产生具有疗效的生物学效应。由于国情的诸多问题,很多医院和医师会把生物治疗当作制剂类药物,按照病种直接给以实施,没有考虑患者的个体化特征,基本缺乏完整的临床综合方案,特别是与其他治疗方案的配合方案。其实,患者个体的状态,特别是免疫状态,以及其他配伍治疗方案上的差异,对于生物治疗的最后疗效可以产生非常大的影响。临床无个体选择和设计的泛用,很容易将一个疗效确切的生物治疗技术演变为一个“疗效不明确”的技术。所以,即便解决了生物治疗申报注册和应用合法性的问题,如果在临床应用中不能根据患者个体的具体情况缜密设计临床方案,一些有效的生物治疗技术仍然会很快在临床上被“做烂”。所幸的是,这类问题在一开始就在国内唯一批准进入临床的、由第二军医大学主持开展的抗原致敏的人树突状细胞(APDC)联合化疗治疗大肠癌的临床验证过程中受到研究者的密切关注。他们发现,这一技术的临床疗效与患者肿瘤组织中侵润免疫细胞的种类有密切相关性,可以作为是否采用该治疗方案的依据之一,换句话说,如果能够在个体化指标的指引下应用这一技术,其疗效还可以更显著地提高。对于生物治疗个体化适应证的临床指标目前还十分空缺,也是全球生物治疗产业化过程中的一个瓶颈问题。用什么指标和如何校订生物治疗个体化治疗方案还需要开展更多的研究。
文章来源:《中国肿瘤生物治疗杂志》 网址: http://www.zgzlswzlzz.cn/qikandaodu/2020/1103/435.html
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